丙肝DAA药物之:阿舒瑞韦的应用及安全性

http://za29.cn/2020-05-20 20:11:16

  阿舒瑞韦(Asunaprevir)是第二代蛋白酶抑制剂,2014年首先在日本上市,用于治疗慢性丙肝病毒感染。阿舒瑞韦需要与达拉他韦联合应用,用于治疗基因1b型丙肝病毒感染。

  阿舒瑞韦对丙肝病毒具有高度的选择性,仅对丙肝病毒有作用,对其他病毒均无效。在体外试验中,阿舒瑞韦不仅对基因1型和4型丙肝病毒感染有效,对基因5型和6型丙肝病毒感染也有较强的抑制作用,但对基因2型和3型丙肝病毒的抑制作用较差。但在临床研究中,阿舒瑞韦主要用于治疗基因1b型丙肝病毒感染者,对基因1a型感染者往往需要与更多的联合应用或延长疗程。因此,在我国2015年更新的《丙型肝炎防治指南》中,仅建议用于治疗基因1b型丙肝病毒感染。

  如何使用达拉他韦治疗丙型肝炎?

  在上市前的临床研究中,阿舒瑞韦联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗,根据病毒学应答决定疗程,治疗24~48周对基因1型丙肝病毒感染者的病毒学应答率为64%~83%,对基因4型的丙肝病毒感染者的病毒学应答率为90%。在一项开放性临床研究中,354例基因1型和4型丙肝病毒感染的患者使用阿舒瑞韦+达拉他韦+聚乙二醇化干扰素+利巴韦林四联治疗,基因1型和基因4型丙肝病毒感染者的持续病毒应答率分别为93%和98%。由于阿舒瑞韦与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合的治疗方案没有明显提高疗效和缩短疗程,故在上市后未推荐这种方案治疗慢性乙型肝炎。

  阿舒瑞韦可以与达拉他韦联合治疗基因1b型丙肝病毒感染,既不需要联合干扰素,也不需要联合利巴韦林,大大减少了治疗丙型肝炎的不良反应。在不同的临床研究中,基因1b型丙肝病毒感染者不同人群对达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗的持续病毒学应答率见图1。从这些临床研究可以看出,达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗基因1b型丙肝病毒感染不同人群的持续病毒学应答率均可达到80%或90%以上。

  荟萃分析结果显示:初治患者、不能耐受干扰素治疗的患者和对干扰素方案治疗无应答的患者使用达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗后的持续病毒学应答率分别为:89.8%、84.7%~89.0%和81.9%~83.1%。

  由于达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗的疗程仍需要24周,且有少数患者应答不佳,科学家们正在研究阿舒瑞韦更好的联合治疗方案。最近,已有几项阿舒瑞韦+达拉他韦+贝卡布韦(Beclabuvir)治疗基因1型和4型丙肝病毒感染的研究,三种不同机制的药物组合(蛋白酶抑制剂+NS5A蛋白抑制剂+NS5B聚合酶抑制剂),不仅提高了疗效,而且疗程也缩短至12周,治疗基因1型和4型丙肝病毒感染的完全应答率达到了90%~100%。

  达拉他韦的安全性及相互作用的药物

  阿舒瑞韦的一般推荐剂量是:每次100mg,每日2次,口服。饮食对阿舒瑞韦的影响很小,因此没有必须与食物同服的要求,餐前或餐后服药均可。

  阿舒瑞韦与达拉他韦联合治疗丙肝病毒感染者的临床试验中,大约15.8%和12.6%的患者在治疗期间发生ALT和AST升高,4.5%的患者因ALT明显升高而中断治疗,但没有的病例发生。因此,在使用含有阿舒瑞韦方案的药物治疗时,应注意每4周进行一次肝功能检测。

  目前的研究显示,阿舒瑞韦与抗精神病药物硫利达嗪并用时,可增加硫利达嗪的血药浓度,有导致严重室性心律失常和猝死的风险,应禁止同时使用。阿舒瑞韦与达比加群、他汀类药物、阿米替林、丙咪嗪、、伏立康唑、右美沙芬、、利福布汀、利福喷丁、咪达唑仑、地高辛、普罗帕酮等药物有相互作用,在使用阿舒瑞韦治疗前,应咨询医生,避免与一些有相互作用的药物一起服用。